撰文 | 施櫻子
每個月在北?？党晒ぷ鞯耐露紩拥揭恍氨患挠韬裢钡碾娫?。之所以說是被寄予厚望，是因為打電話的人時常會聲淚俱下，他們是腦膠質母細胞瘤患者的親屬，此時人生正處于最艱難的時刻，打電話來是為了能夠入組北海康成CAN008在中國的臨床試驗；而接電話的這一頭，面對這樣的場景只能如實告訴患者現在新藥研發(fā)的進度，然后“殘忍”地拒絕對方的請求，因為該藥物在中國的臨床研究還未開始。
每一次接到這樣的電話，心情都是無比沉重，他們希望這個狀況有一天能夠得到改變。
北?？党啥麻L薛群與艾德生物董事長鄭立謀
在合作簽約儀式上握手。
診斷試劑加快試驗過程
解決這些患者的需求，成為了北?？党珊桶律镩_展合作的一個契機，“在CAN008 Pre-IND會議及大陸與臺灣“4+4 海峽兩岸互惠政策”的指導下，臺灣I期臨床試驗的數據可用于支持在大陸減免I期甚至直接開展II期臨床試驗。此外，如果根據腫瘤標記物篩選入組的病人，在他們身上能看到藥物的顯著治療效果，CAN008在II期結束以后便有望申請有條件批準上市。所以這次合作開發(fā)腫瘤標記物檢測試劑盒將對今后臨床試驗的順利開展以及試驗的結果都產生至關重要的影響?！?/p>
北?？党啥麻L及首席執(zhí)行官薛群博士表示：“如果CAN008能早一點上市，就能早一點減輕患者的痛苦，而診斷試劑的開發(fā)會加快這個過程，又能從中篩選出真正需要這個藥物治療的患者?！?/p>
CAN008是北?？党蓮牡聡锛夹g公司Apogenix獲得授權轉讓的治療腦膠質母細胞瘤的在研藥物，北?？党蓳碛性撍幵诖笾腥A區(qū)研發(fā)、生產和上市銷售的權利，北?？党梢恢敝铝τ趶膰庖M中國患者急需的治療藥物，在中國進行驗證性臨床研究。去年北海康成還從美國AVEO Oncology那里引進了治療食管鱗癌的品種CAN017，獲得除北美以外的全球權利，成為了 研發(fā)客 去年投票評選出的最佳年度交易項目。
薛群博士說：“在臺灣進行的CAN008的I期臨床研究比較順利，預計研究數據會在今年7月份對外公布。此外，中國大陸地區(qū)的臨床試驗應該會在同期遞交IND申請，年底有望獲批?！?/p>
而合作的另一方艾德生物也是有備而來。艾德生物董事長兼總經理鄭立謀博士9年前在廈門創(chuàng)立艾德生物，專注于腫瘤精準醫(yī)療分子診斷試劑的開發(fā)。這家公司的英文名是AmoyDx，從名字即可讓人得知廈門大學畢業(yè)的鄭立謀博士對廈門的熱愛之情：Amoy是廈門的英語拼寫，也是廈門在閩南語中的發(fā)音。參加這次合作是薛群博士第一次來到廈門，一見面他就調侃說打車來一路所見都是Amoy。
鄭立謀博士對診斷試劑研發(fā)傾注了不少心血，幾年耕耘下來產品已經在市場上占據了相當的份額，公司的EGFR、KRAS、BRAF等這些腫瘤基因的檢測試劑盒在國內都是艾德第一個完成注冊申報并上市的。鄭立謀博士向我分享了幾個市場數據，他說：“據歐洲分子基因診斷質量聯盟的數據，艾德的產品在歐洲的市場使用率排名第一，接近45%，而根據中國國家衛(wèi)計委病理質控評價中心的數據監(jiān)測，艾德的產品已經占據了65%以上的市場份額，在細分市場處于遙遙領先的位置。”
簽約雙方代表合影
關鍵挑戰(zhàn)在于定量檢測
這次合作是雙方的第一次合作。薛群博士提到這點的時候認真地說：“這對于雙方應該都是最大的挑戰(zhàn)?！痹趫龅碾p方公司代表都立即對這一觀點表示贊同，認為團隊合作是成功的關鍵，技術反而位列其后。但事實上，這次合作在技術上需要突破的地方還是不少的。
北?？党稍趶腁pogenix那里獲得這個在研產品的時候，對方公司即是將該藥物當作靶向藥物進行開發(fā)，但是德國公司是從回顧性研究中觀察到數據，發(fā)現治療效果比較好的患者其腫瘤細胞上的CD95L表達的數量比較多，隨后北海康成與華山醫(yī)院合作對中國腦膠質母細胞瘤患者的腫瘤標本開展了生物標記物CD95L表達量的研究，發(fā)現中國患者在CD95L表達方面與歐洲患者沒有顯著差異，體現出高度的一致性。
但此次伴隨診斷試劑盒的開發(fā)目標是用于篩選參與II期臨床試驗的患者（I期試驗主要檢驗藥物的安全性，對受試者不進行篩選）?！斑@是一個前瞻性研究，”薛群博士說：“我們如果第一個吃螃蟹嘗試使用這樣的方法進行患者入組，也意味著我們要為中國乃至全球的患者制定一個入組標準，這個標準制定的準確程度，會對整個臨床試驗的結果都產生影響，所以這是一個非常大的挑戰(zhàn)，也是一個機會，所以我們要拿出過硬的數據?！?/p>
艾德生物執(zhí)行副總經理朱冠山博士也表示：“定量檢測，不是一個簡單的回答是或者不是的問題，要獲得準確的定量檢測方法，需要經歷一個方法學的摸索過程，同時要利用臨床的實際樣本對方法進行驗證。如果我們的方法和標準定得好，那么首先獲益的是合作雙方，其次也可以為后來者鋪路，減低后來者的研發(fā)難度。”
但在化簡這個挑戰(zhàn)方面，雙方公司都做了充分的準備，北?？党膳R床前副總裁胡懷忠博士說：“我們對試劑盒做了巧妙的設計，CD95L是腫瘤細胞表面表達的一個蛋白，但蛋白都是從基因轉錄、翻譯而來的?；蛏嫌蠧D95L轉錄的啟動子CpG2，所以我們設計的試劑盒檢測的對象是CD95L轉錄啟動子基因甲基化程度的高低。這會比檢驗蛋白質更精準一些，因為蛋白的檢測較容易受腫瘤切片質量的影響，但是DNA的保存相對要好一些，這就可以避免一些假陰性情況的出現。另外，對于CD95L蛋白的檢測的方法和意義也要繼續(xù)研究?！?/p>
朱冠山博士同時表示，他們也在努力提高對腫瘤突變檢測的敏感性。腫瘤有兩個特點，一個是腫瘤組織的標本會夾雜著各種其他細胞，實際腫瘤細胞的含量并不高。另外，腫瘤存在遺傳異質性，可能只有1%的腫瘤存在相關突變，因此他們已經把相關技術檢測的靈敏度從1%提高到了0.2%。
而對于今后藥物和試劑盒在中國上市申報的問題，朱冠山博士認為這方面國內已經有比較成熟的法規(guī)要求，中國伴隨診斷產品的申報采用雙軌制，可以作為獨立的IVD產品申報，根據產品檢測的準確性、可重復性和可靠性對產品進行審批；但如果是直接參與藥物臨床研究病人篩選的試劑盒，也可以藥物和試劑盒一起審批上市，這在美國和日本是一個通行的做法，艾德與北海康成的合作很可能會走這條路。朱冠山博士說：“在中國審批藥品和診斷試劑盒的是兩個不同的部門，所以注冊申報材料要分別遞交，但是注冊申請的數據來自同一個試驗?！?/p>
不過薛群博士表示，目前在中國還沒有這方面的成功案例，這可能是因為國內過去還沒有針對全新靶點的首創(chuàng)藥物研發(fā)成功，所以如果北海康成能將這個診斷方法用于II期患者的入組篩選，應該會是步伐走得比較快的中國公司。
合作實現共同理想
北?？党蛇@次尋找艾德生物合作還有一個重要原因，希望能夠借力艾德在中國市場的資源，實現最快最有效地研發(fā)適合中國患者中國市場的新藥品種。薛群博士說：“艾德生物除了過硬的研發(fā)能力和產品質量以外，他們還有產品在中國上市的經驗，以及豐富的與醫(yī)院開展合作研究的經歷，這樣我們就能依托艾德在國內已經建成的體系、市場以及醫(yī)學專家的資源實現對伴隨診斷試劑盒更好的開發(fā)。”
鄭立謀博士對北海康成在中國開展新藥研發(fā)的目的表示贊賞，北海康成的產品解決的都是中國患者臨床治療最急迫的用藥需求。鄭立謀博士說：“為中國的患者提供最好的治療手段這一點是中國制藥人共同的目標，共同合作研發(fā)伴隨診斷產品也是為了加快這個目標的實現。有了腫瘤標記物以后，患者參與臨床試驗獲得治療機會的概率會大大增加，不會再像過去那樣只是碰運氣的小白鼠。”
從企業(yè)投入資源和回報的角度來考慮，伴隨診斷產品的研發(fā)也是一個節(jié)約資源卻能達到事半功倍的方法，最近幾年中國的審評部門非常重視靶向藥物的開發(fā)，鼓勵企業(yè)研發(fā)伴隨診斷產品。美國銷售前20位的抗癌藥物，其中16個都是靶向藥物，但在中國只有7個，這意味著中國患者還有很大一部分接受的是無靶向的化療藥物治療。
但薛群博士表示，雖然我們落后很多，卻有一個地方可以實現彎道超車，就是在中國患者高發(fā)病率和死亡率的疾病治療上，研發(fā)這樣的藥物對于企業(yè)和患者是雙贏的，所以要在這方面下大力氣。據薛群博士透露，未來3年CAN008的研發(fā)投入將達到近1億人民幣，預計CAN008最快會在2019年底在中國上市。
雙方預測這個試劑盒的整個開發(fā)過程可能會持續(xù)6~9個月的時間，屆時CAN008在中國大陸的臨床研究預計也會啟動。說到這一點，薛群博士感慨地說，今后的一年時間對于北海康成的發(fā)展而言將是最重要的一年，會有很多重大里程碑事件發(fā)生，包括公司現有的另外一個產品CAN017，未來也可能繼續(xù)和艾德合作進行伴隨診斷產品的開發(fā)，年底也會有新的產品引進豐富公司的產品管線。
10多年前，薛群博士在商學院的同班同學不幸成為腦膠質瘤患者，當時才32歲，在確診后一年半的時間里，一個充滿活力的年輕人在經歷3次開顱手術后痛苦離世。薛群博士目睹了整個過程，那個時候，北?？党晒具€沒有成立，而今他覺得做這個藥隱約有命運的安排。在采訪進行到這里的時候，我在心里默默期待，希望新的治療手段能夠盡快研發(fā)出來，讓本文開頭所述的令人心碎的場面能夠少一點出現。
簽約雙方代表合影
責編 | 姚嘉
