編者按：日前，啟明創(chuàng)投投資企業(yè)信念醫(yī)藥自主研發(fā)和生產(chǎn)的BBM-H901注射液，獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的孤兒藥認(rèn)定，用于治療血友病B，這是信念醫(yī)藥首款獲得FDA孤兒藥認(rèn)定的基因治療藥物，亦是中國(guó)國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)的血友病AAV基因治療藥物。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)官肖嘯與聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜日前接受了《中國(guó)企業(yè)家》雜志的采訪，他們分享了公司將血友病列為首個(gè)研發(fā)管線的原因，BBM-H901注射液的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等。啟明創(chuàng)投微信公眾號(hào)經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)官肖嘯與聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜
年過(guò)60歲，創(chuàng)立的兩家公司相繼被跨國(guó)巨頭輝瑞、拜耳以累計(jì)數(shù)十億美元的價(jià)格收購(gòu)，人生的下一步何去何從？
肖嘯的決定是重啟第三次創(chuàng)業(yè)。那是2016年，他自己拿出幾百萬(wàn)元在上海租了實(shí)驗(yàn)室，招了幾個(gè)“學(xué)生兵”。他還陸續(xù)辭去了國(guó)際藥企顧問(wèn)、UNC（北卡羅來(lái)納大學(xué)）終身講席教授的職務(wù)，放棄了在美國(guó)三十多年的積累，全力投入到中國(guó)基因治療創(chuàng)新藥領(lǐng)域。
這個(gè)不同于其他教授的經(jīng)歷打動(dòng)了鄭靜，在此之前，她有過(guò)兩次、加起來(lái)十年的創(chuàng)業(yè)歷程，見(jiàn)慣的是一些拿著幾張PPT就去找投資人要錢的創(chuàng)業(yè)者，以及那些創(chuàng)業(yè)之余還身兼數(shù)職的“海歸”。“觀察”肖嘯一年后，她更覺(jué)得“這個(gè)人能處”，就正式加入，成為公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。
都是醫(yī)藥領(lǐng)域的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，他們知道創(chuàng)新藥企“九死一生”的命途，尤其是罕見(jiàn)病用藥研究投入之大，風(fēng)險(xiǎn)之高更讓人“望而卻步”，說(shuō)是“九十九死一生”都不夸張，但他們決心要做“讓中國(guó)老百姓買得到，用得起，治得好的藥”；以至于帶有一些理想主義的執(zhí)拗，他們把公司命名為信念醫(yī)藥。
信念醫(yī)藥首個(gè)攻克的目標(biāo)是血友病。因為最早發(fā)現(xiàn)于維多利亞女王的后代中，血友病又被稱為“皇室病”，但詩(shī)意的比喻改變不了病痛殘酷的本質(zhì)：由于體內(nèi)缺少凝血因子，患者任何一個(gè)不小心的磕碰都可能導(dǎo)致血流不止，甚至還會(huì)出現(xiàn)“自發(fā)性”出血，嚴(yán)重時(shí)危及生命，成為經(jīng)不起任何碰撞的“玻璃人”。
根據(jù)測(cè)算，這樣的患者在中國(guó)約有14萬(wàn)，全球約50萬(wàn)，常規(guī)通過(guò)注射凝血因子進(jìn)行治療，每年的治療費(fèi)用高達(dá)幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)美元，持續(xù)終生；相比之下，基因治療可以實(shí)現(xiàn)“一針治愈”，但費(fèi)用動(dòng)輒數(shù)百萬(wàn)美元——信念醫(yī)藥希望盡量降低這種創(chuàng)新療法的用藥成本。
在正式成立（2018年5月）后的第三年，信念醫(yī)藥越來(lái)越接近這個(gè)目標(biāo)：2021年8月，公司自主研發(fā)的BBM-H901注射液成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)的血友病AAV基因治療藥物，12月完成中國(guó)首例B型血友病AAV基因治療注冊(cè)臨床靜脈給藥，目前已經(jīng)完成首批病人注射，進(jìn)入到藥物開(kāi)發(fā)的臨床二期，預(yù)計(jì)在2024年下半年到2025年上半年上市銷售。
而今，這顆由信念播下的種子已經(jīng)破土而出。未來(lái)，又能否沖破風(fēng)雨、長(zhǎng)成參天大樹(shù)呢？
01/
先發(fā)優(yōu)勢(shì)
或許要先解釋一下什么是基因治療？
簡(jiǎn)單地說(shuō)，基因治療就是將具有正?；蚧蛑委熥饔玫腄NA片段導(dǎo)入人體細(xì)胞，通過(guò)矯正患者原本的基因缺陷而實(shí)現(xiàn)治療的目標(biāo)，對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)——此前的生物醫(yī)藥技術(shù)在這方面則收效甚微。因此，財(cái)通證券在研究報(bào)告中指出，“如果把小分子藥物、抗體藥物稱為生物醫(yī)藥的前兩次革命，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命?！?/strong>
2017年，首個(gè)基因治療藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，藥物面向一種很罕見(jiàn)的遺傳眼科病——Leber先天性黑蒙癥，研發(fā)藥企Spark也因此被羅氏制藥以43億美元收購(gòu)；此后，推出脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因治療藥物Zolgensma的AvesXis被諾華制藥相中，賣出了87億美元的高價(jià)——根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前上市的基因治療藥物已有二三十種，但絕大部分都在歐美市場(chǎng)。
“基因治療技術(shù)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了三四十年，此前在臨床實(shí)驗(yàn)上走了很多彎路，做了幾千個(gè)實(shí)驗(yàn)，其中失敗的也有很多?！毙[表示，如今隨著基因治療生產(chǎn)和臨床應(yīng)用先進(jìn)性和安全性不斷提升，商業(yè)化的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。
過(guò)去的35年，肖嘯一直在美國(guó)從事AAV基因治療的研發(fā)轉(zhuǎn)化，他在博士畢業(yè)后加入初創(chuàng)公司，六七年后回到學(xué)校任教，同時(shí)從事科研成果轉(zhuǎn)化工作，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)數(shù)十種AAV基因治療藥物及相關(guān)技術(shù)，并一路見(jiàn)證了基因治療在美國(guó)的發(fā)展——這些經(jīng)歷讓他能夠跳出單純的科學(xué)家視角去思考技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。在一些行業(yè)會(huì)議上，他更喜歡和患者及其家屬在一起，去觀察小患者腿部的肌肉功能，問(wèn)他們病情的發(fā)展?fàn)顩r和臨床指征等，這些調(diào)研中的發(fā)現(xiàn)經(jīng)常成為指導(dǎo)研發(fā)部門技術(shù)改進(jìn)的要點(diǎn)。
作為一家生物技術(shù)公司的董事長(zhǎng)而非實(shí)驗(yàn)室中的科學(xué)家，肖嘯更需要考慮的是，如何在商業(yè)化和臨床應(yīng)用的目標(biāo)下，去推動(dòng)研發(fā)創(chuàng)新；研究管線的選擇也是如此。
“這也是純粹的實(shí)驗(yàn)室研究和藥品研發(fā)不同的地方，前者可以去嘗試任何奇思妙想，但公司研發(fā)要控制風(fēng)險(xiǎn)，要在有限的資源條件下圍繞一些管線集中推進(jìn)。”肖嘯說(shuō)。信念醫(yī)藥將血友病列為首個(gè)研發(fā)管線，就是經(jīng)過(guò)多方面市場(chǎng)調(diào)研做出的決定。首先血友病屬于單基因病，“靶點(diǎn)”明確；另外中國(guó)差不多十幾萬(wàn)患者，很少進(jìn)行預(yù)防用藥，基本上是出血后的應(yīng)急用藥，而目前血友病的相關(guān)用藥已經(jīng)進(jìn)入了醫(yī)保目錄。“在當(dāng)前中國(guó)的大環(huán)境下，血友病A和B是商業(yè)化可能性較大的兩種罕見(jiàn)病?！?/strong>
當(dāng)然，也就無(wú)可避免地要應(yīng)對(duì)“硬幣”的另一面：這個(gè)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)尤其激烈。就在6月份，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局剛剛受理了又一種B型血友病基因藥物臨床試驗(yàn)，而國(guó)內(nèi)目前已有十來(lái)家研發(fā)血友病藥物的基因治療公司。
“競(jìng)爭(zhēng)總會(huì)有，但信念醫(yī)藥在很多方面都保持了先發(fā)優(yōu)勢(shì)?！毙[說(shuō)。據(jù)公司介紹，作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)的血友病AAV基因治療藥物，BBM-H901注射液技術(shù)創(chuàng)新性、安全性以及有效性甚至比國(guó)外產(chǎn)品還要好，臨床試驗(yàn)開(kāi)展的比國(guó)內(nèi)同行要更早，臨床數(shù)據(jù)已發(fā)表在國(guó)際雜志《柳葉刀·血液學(xué)》上，同時(shí)按照國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)的生產(chǎn)基地即將在第三季度投入使用——這也是其他通過(guò)外包生產(chǎn)的公司短時(shí)間內(nèi)難以比擬的優(yōu)勢(shì)。
同時(shí)，這些圍繞血友病藥品研發(fā)生產(chǎn)所進(jìn)行的探索成果，可以進(jìn)一步復(fù)用在更多藥品管線的拓展中。目前信念醫(yī)藥在神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)炎、癌癥、代謝疾病、眼科疾病、骨骼肌病、遺傳性肌肉疾病、溶酶體貯積癥等多個(gè)治療領(lǐng)域都進(jìn)行了研究布局，多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入CDE新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和臨床驗(yàn)證階段。
“先用5~6年的時(shí)間把具有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品創(chuàng)新在中國(guó)落地，上臨床拿批件，然后再通過(guò)國(guó)產(chǎn)化降低成本?！编嶌o表示這也是信念醫(yī)藥早就確立好的“兩步走”計(jì)劃。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜
只不過(guò)，原本步步推進(jìn)的構(gòu)想，被突如其來(lái)的疫情一下子打亂了。
02/
“被逼”長(zhǎng)大
信念醫(yī)藥不得不做出調(diào)整。
過(guò)去的幾年，由于基因治療的全面創(chuàng)新性，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)缺乏成熟的供應(yīng)鏈體系，所以很多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企都選擇與全球大型供應(yīng)商合作，相應(yīng)的，也要承擔(dān)在各個(gè)方面都受制于人的代價(jià)。這一方面導(dǎo)致了企業(yè)研發(fā)成本的居高難下：同樣的東西國(guó)外只要10萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)進(jìn)口就要20萬(wàn)甚至30萬(wàn)美元；更重要的是貨期難以保證，在美國(guó)下單，訂貨一周內(nèi)就到了，但在中國(guó)，周期則會(huì)被拉長(zhǎng)到幾個(gè)月甚至半年。
實(shí)際上一開(kāi)始，信念醫(yī)藥就確立了國(guó)產(chǎn)化的目標(biāo)，但相對(duì)于眼下更緊迫的管線研發(fā)來(lái)說(shuō)，國(guó)產(chǎn)化只能退居其次。不過(guò)，疫情的盤旋不去讓形勢(shì)陡然嚴(yán)峻起來(lái)，“如果一下子斷供，對(duì)中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)就是硬著陸?！编嶌o說(shuō)當(dāng)時(shí)公司就意識(shí)到“不能等，也不能靠”。
只能行動(dòng)。疫情暴發(fā)后的這三年，在新藥研發(fā)推進(jìn)之外，信念醫(yī)藥最大的創(chuàng)新就是“國(guó)產(chǎn)化轉(zhuǎn)換”，這涉及到整個(gè)藥物研發(fā)生產(chǎn)中280多個(gè)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的設(shè)備、試劑、耗材。如今，其中3/4已經(jīng)完成國(guó)產(chǎn)化替代，其余的1/4由于藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)無(wú)法中途更改，但國(guó)產(chǎn)替代方案已經(jīng)就緒——以應(yīng)對(duì)可能發(fā)生的極端情況。這些調(diào)整一方面緩解了公司的全球供應(yīng)鏈危機(jī)，同時(shí)更打破了國(guó)際供應(yīng)商的長(zhǎng)期價(jià)格壟斷，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)供應(yīng)鏈上下游的能力共建，降低未來(lái)病人的用藥成本。
“之前想的是管線研發(fā)和國(guó)產(chǎn)化分步走，現(xiàn)在‘兩條腿’同時(shí)走，本來(lái)計(jì)劃8~10年實(shí)現(xiàn)的戰(zhàn)略目標(biāo)，在這4年內(nèi)同步實(shí)現(xiàn)了。”鄭靜自己都覺(jué)得難以置信，“回頭來(lái)看，疫情對(duì)公司影響或許有好有壞，但我們盡可能地把危機(jī)中‘機(jī)’的效應(yīng)放大。”
過(guò)去，“信念人”常自嘲“創(chuàng)業(yè)四年，抗疫三載”，但當(dāng)創(chuàng)業(yè)的磕磕絆絆和疫情的反反復(fù)復(fù)交疊在一起，像密集的雨點(diǎn)一樣擊打下來(lái)的時(shí)候，他們才發(fā)現(xiàn)組織的韌性超出所有人的想象。而在這個(gè)過(guò)程中，肖嘯擔(dān)心過(guò)，卻從未感到焦慮，歸根到底，還是他經(jīng)常掛在嘴邊的那句話，“只要技術(shù)和臨床數(shù)據(jù)過(guò)硬，就肯定能做起來(lái)”。
在鄭靜看來(lái)，肖嘯有著那種“winner”（贏者）的心態(tài)，這在一定程度上決定了他的格局和視野，也決定了公司的未來(lái)發(fā)展。在創(chuàng)辦信念醫(yī)藥之前，肖嘯賣出過(guò)很多專利，創(chuàng)立并轉(zhuǎn)讓過(guò)公司，歷經(jīng)太多的事情，這些經(jīng)歷使他能聚焦到最主要的問(wèn)題上，而對(duì)其他的都淡然處之?；仡欉^(guò)去的幾年，肖嘯坦言除了早期融資的時(shí)候有點(diǎn)緊張，“睡得不太好”之外，沒(méi)有感覺(jué)到特別難的事情，更多的情況，都是在壓力下解決問(wèn)題，“被逼”去做轉(zhuǎn)型。
就這樣，信念醫(yī)藥“被逼”國(guó)產(chǎn)化，“被逼”建設(shè)生產(chǎn)線，“被逼”從一家生物技術(shù)公司成長(zhǎng)為一家生物制藥公司，“我們從源頭發(fā)現(xiàn)開(kāi)始，做到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)和注冊(cè)，再做到一期臨床、二期臨床和三期臨床，然后商業(yè)化生產(chǎn)上市，現(xiàn)在整個(gè)過(guò)程快走通了，發(fā)現(xiàn)自主平臺(tái)和自建團(tuán)隊(duì)確實(shí)很重要。”就像肖嘯說(shuō)的，這些“投入”為信念醫(yī)藥筑起了愈加牢固的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。
03/
創(chuàng)新，也克制
伴隨著生物技術(shù)向生物制藥的公司轉(zhuǎn)型，信念醫(yī)藥的業(yè)務(wù)版圖從研發(fā)到注冊(cè)，再到商業(yè)化生產(chǎn)，組織的體量也迅速膨脹。四年間，團(tuán)隊(duì)從幾個(gè)人擴(kuò)容到300多人，到今年年底甚至?xí)^(guò)500人。
但本質(zhì)上，這還是一家初創(chuàng)企業(yè)。
這一點(diǎn)鄭靜深有感觸，在她看來(lái)，一家生物技術(shù)公司每個(gè)發(fā)展階段都是從0到1的搭建，從最早的研發(fā)體系，到之后的藥物生產(chǎn)，再到后面的臨床實(shí)驗(yàn)以及商業(yè)化——每個(gè)階段都需要從零開(kāi)始的創(chuàng)新和突破。
這也就意味著，生物技術(shù)公司要始終保持組織活性，“要快速?zèng)Q策，要對(duì)大環(huán)境和不確定性作出快速應(yīng)答以及靈活創(chuàng)新”，鄭靜說(shuō)，這也是創(chuàng)新藥企在大型跨國(guó)企業(yè)的規(guī)模和資本優(yōu)勢(shì)碾壓下生存下來(lái)的唯一機(jī)會(huì)。
人才缺口是一個(gè)很大的關(guān)卡。一方面，那些有著深厚的專業(yè)背景和成熟的操作經(jīng)驗(yàn)的人，一般都來(lái)自于大型藥企，他們帶著體系化的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也有著體系化的弊病，用鄭靜的話來(lái)說(shuō)，他們“見(jiàn)”過(guò)體系，但沒(méi)有“建”過(guò)體系，其中的大多數(shù)人，更像是一架大型機(jī)器上的螺絲釘，精細(xì)而嚴(yán)密，但卻只能按部就班，難以駕馭開(kāi)拓者的角色。
這也是鄭靜在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的關(guān)注重點(diǎn)，“識(shí)別招攬到可以從0到1自建體系的人才，同時(shí)還要保證人才的多樣性”，在她看來(lái)，“公司不能都是思維趨同的人，這樣就缺少不同的意見(jiàn)碰撞，公司很容易走入系統(tǒng)性誤差，發(fā)生結(jié)構(gòu)性塌陷。”
某種程度上，就像信念醫(yī)藥的兩位聯(lián)合創(chuàng)始人，他們之間的反差就著實(shí)不小。肖嘯熱衷科研，他感到快樂(lè)的事情莫過(guò)于在實(shí)驗(yàn)室里研究老鼠和猴子，鄭靜對(duì)這些則興趣索然，讓她“嗨”的是每天琢磨人的事情，比如“這個(gè)人優(yōu)勢(shì)是什么、劣勢(shì)是什么、野心是什么”“誰(shuí)和誰(shuí)合作為什么出問(wèn)題”，用她自己的話來(lái)說(shuō)就是——肖教授做的事情她不擅長(zhǎng)，她想管的事情肖教授不喜歡；由此兩人各管一攤：作為公司的董事長(zhǎng)和首席科學(xué)家的肖嘯負(fù)責(zé)研發(fā)；而擔(dān)任CEO的鄭靜則更多負(fù)責(zé)管理和運(yùn)營(yíng)，“完全把自己的后背交給對(duì)方”。
兩人的性格反差也很大，肖嘯比鄭靜年長(zhǎng)十幾歲，性格溫和，嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真，是個(gè)非常好說(shuō)話的人。而鄭靜屬于風(fēng)險(xiǎn)偏好型，雷厲風(fēng)行，在一些事情上“決不妥協(xié)”——可以想見(jiàn)兩個(gè)人之間可能的分歧。比如2019年底疫情剛剛來(lái)襲的時(shí)候，信念醫(yī)藥要換辦公場(chǎng)所，肖嘯覺(jué)得租一個(gè)2000平方米的車間就夠用了，但鄭靜則更傾向于一步到位，把將近5000平方米的整棟辦公樓都租下來(lái)——結(jié)果聽(tīng)了她的意見(jiàn)。“好的合作不是沒(méi)有爭(zhēng)吵，而是爭(zhēng)吵之后會(huì)建立共識(shí)”，鄭靜說(shuō)，而且，每一次不管最終敲定誰(shuí)的意見(jiàn)，只要他們“吵”出共識(shí)，肖嘯和她都會(huì)放下自己之前不同的想法，共同推進(jìn)，讓共識(shí)最終成為正確的決策。
“最關(guān)鍵的還是底層價(jià)值觀要一致，否則即使喝一杯水的小事上都會(huì)產(chǎn)生不可調(diào)和的沖突?！编嶌o說(shuō)，這也是她和肖嘯聯(lián)合創(chuàng)業(yè)多年最大的感觸。而他們之間的價(jià)值觀共識(shí)，在她選擇加盟信念醫(yī)藥的時(shí)候就已經(jīng)很確定了，當(dāng)時(shí)肖嘯讓她印象最深的就是“很善良——善良的人做事有底線”。在很多場(chǎng)合，肖嘯不會(huì)一味宣揚(yáng)基因治療技術(shù)的先進(jìn)性，還會(huì)強(qiáng)調(diào)技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性，以及可能存在的無(wú)法落地的問(wèn)題——這種態(tài)度讓鄭靜覺(jué)得“更靠譜”。
而在醫(yī)藥領(lǐng)域，“靠譜”的重要性或許遠(yuǎn)高于創(chuàng)新。事實(shí)上，基因治療并不是一個(gè)新鮮的事物，最早的臨床試驗(yàn)在1990年就曾出現(xiàn)過(guò)，《基因傳》中就梳理了基因治療曾經(jīng)的興起和沒(méi)落，也談到圍繞這一領(lǐng)域的爭(zhēng)議——很多來(lái)自于初期試驗(yàn)質(zhì)量的低劣，急功近利的推進(jìn)所引發(fā)的安全事故——那些并不算遙遠(yuǎn)的“前車之鑒”時(shí)刻提醒著一件事：在醫(yī)藥創(chuàng)新這件事上，克制和謹(jǐn)慎的必要性，這也能讓這一關(guān)乎人生命的商業(yè)之路走得更遠(yuǎn)。
就像肖嘯所說(shuō)的那樣，“醫(yī)藥跟其他行業(yè)不一樣，從藥的生產(chǎn)、研發(fā)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，甚至臨床的數(shù)量和成功率都需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌盐?，每一步都必不可少?strong>不能投機(jī)取巧。做藥，沒(méi)有捷徑可走。”
來(lái)源 | 中國(guó)企業(yè)家雜志
作者 | 梁宵
編輯 | 米娜
